早期的感官體驗(yàn)與基因相互作用，在發(fā)育過程中形成**的神經(jīng)回路。這個(gè)過程對(duì)于成年后正常的大腦功能至關(guān)重要，比如出生后早期胡須修剪后引起成年小鼠出現(xiàn)觸覺異常和ASD樣社交功能障礙。而FMR1基因突變引起的脆性X綜合征(FXS)小鼠模型在社會(huì)交往和體感皮層組織中也觀察到嚴(yán)重缺陷。然而，此前并沒有研究將這種由感官體驗(yàn)的環(huán)境改變（修剪胡須）和基因突變（FMR1）引起的神經(jīng)功能障礙聯(lián)系起來。
在此背景下，2022年7月15日浙江大學(xué)汪浩課題組在Molecular Psychiatry上發(fā)表了題為A short period of early life oxytocin treatment rescues social behavior dysfunction via suppression of hippocampal hyperactivity in male mice的研究型論文，揭示了環(huán)境和FMR1基因突變引起的ASD樣社交新穎缺陷的共同通路。
為了研究早期感覺體驗(yàn)對(duì)成年大腦功能和行為的作用，課題組在雄性C57BL/6J小鼠出生后12天（P12）到P16時(shí)間內(nèi)進(jìn)行雙側(cè)胡須修剪，并將這種鼠命名為BWT。在三箱社交測(cè)試中，BWT小鼠在陌生小鼠房間內(nèi)停留時(shí)間與熟悉小鼠沒有差異，即其社交新穎性降低。而在入侵測(cè)試（Resident-intruder test）中，BWT小鼠與入侵鼠和熟悉鼠的互動(dòng)時(shí)間也沒有差異。這些數(shù)據(jù)表明BWT小鼠的記憶能力下降。此外，課題組發(fā)現(xiàn)在新物體識(shí)別測(cè)試和氣味偏好測(cè)試中BWT小鼠的表現(xiàn)與WT鼠沒有差異，這表明BWT小鼠的記憶缺陷**于面孔識(shí)別上。
為了探究BWT小鼠面孔識(shí)別缺陷的原因，課題組對(duì)急性分離腦切片進(jìn)行c-fos染色，發(fā)現(xiàn)BWT小鼠背側(cè)海馬CA3（dCA3）的c-fos信號(hào)顯著增加，即該CA3神經(jīng)元被過度激活。隨后課題組通過在體單通道記錄驗(yàn)證CA3與BWT異常行為的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在與熟悉鼠互動(dòng)時(shí)，BWT小鼠錐體層神經(jīng)元活動(dòng)顯著增加。此外，高爾基染色結(jié)果顯示BWT小鼠CA3樹突棘密度增加，全細(xì)胞記錄顯示其MEPSC頻率和幅度都顯著增加。隨后課題組發(fā)現(xiàn)光激活WT鼠CA3神經(jīng)元后其也表現(xiàn)出社交新穎性障礙，而AAV抑制CA3神經(jīng)元活性則可以緩解BWT小鼠的社交辨別能力障礙，即dCA3神經(jīng)元過度激活是誘導(dǎo)小鼠面孔識(shí)別缺陷的主要原因。
近期研究表明，早期視覺或胡須剝奪會(huì)降低大腦催產(chǎn)素（OXT）水平，并改變皮層區(qū)域的突觸發(fā)育。為了進(jìn)一步探究dCA3神經(jīng)元異常激活的分子機(jī)制，課題組對(duì)小鼠海馬組織進(jìn)行ELISA 和qRT-PCR分析，發(fā)現(xiàn)BWT小鼠dCA3OXT水平降低。隨后，課題組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)早期側(cè)腦室注射OXT可以完全緩解BWT小鼠的社交新穎性障礙，而早期降低WT鼠背側(cè)海馬的CA3OXT水平則會(huì)誘發(fā)其社交新穎性障礙。此外，成年后側(cè)腦室注射OXT則只能短暫緩解BWT的社交新穎性障礙。而在OXT給藥后，課題組發(fā)現(xiàn)dCA3神經(jīng)元的興奮性也下降。
為了探究dCA3的過度激活是否與人類**小鼠模型中的社會(huì)行為異常有關(guān)，課題組發(fā)現(xiàn)代表FXS小鼠模型的FMR1-KO小鼠與BWT小鼠類似——在表現(xiàn)社交新穎性障礙的同時(shí)，c-fos染色發(fā)現(xiàn)其dCA3神經(jīng)元活性增加，而AAV抑制這些過度激活的神經(jīng)元后可明顯改善上述社交障礙；ELISA 和qRT-PCR結(jié)果顯示其海馬催產(chǎn)素水平降低，在出生后早期和成年期注射催產(chǎn)素后能夠持久和短暫的發(fā)揮抗社交新穎性障礙的作用。即FMR1基因突變與修剪胡須產(chǎn)生的社交新穎障礙涉及到相同的dCA3-OXT通路。
總的來說，本文揭示了一種新的機(jī)制來解釋為什么早期生活中的觸覺體驗(yàn)對(duì)建立適當(dāng)?shù)纳鐣?huì)行為很重要，并發(fā)現(xiàn)海馬dCA3神經(jīng)元在缺乏OXT的情況下活動(dòng)過度造成小鼠社交新穎性缺陷，即面部識(shí)別記憶受損。此外，本文提出，通過在出生后早期給予OXT來靶向調(diào)控海馬dCA3活性可能在預(yù)防社會(huì)性行為缺陷方面具有**潛力。
文獻(xiàn)來源： https://doi.org/10.1038/S41380-022-01692-7
