運(yùn)動(dòng)影響學(xué)習(xí)與記憶能力動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究進(jìn)展
摘  要：  生理心理學(xué)的主要研究途徑和方法是通過建立相關(guān)動(dòng)物模型，施加一定的影響因素，運(yùn)用特殊的測(cè)量方法和指標(biāo)，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的整體水平或局部器官和組織進(jìn)行研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以克服人體實(shí)驗(yàn)諸多的局限，達(dá)到理想的效果。伴隨著運(yùn)動(dòng)生物科學(xué)的不斷發(fā)展，運(yùn)動(dòng)與學(xué)習(xí)記憶動(dòng)物模型的制作、反映指標(biāo)的測(cè)定會(huì)不斷的改進(jìn)，將在阿爾茨海默病及腦健康相關(guān)問題的防治過程中發(fā)揮重要的作用。

關(guān)鍵詞：  學(xué)習(xí)記憶；動(dòng)物模型；運(yùn)動(dòng)方式；迷宮

阿爾茨海默病（又稱老年癡呆），是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的**。隨著社會(huì)人口的老齡化，阿爾茨海默病的發(fā)病率逐年上升，已成為世界范圍的、越來越引起人們重視的健康問題。它不僅影響患者的生存質(zhì)量，而且給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)顯示，適宜的運(yùn)動(dòng)可以對(duì)老年癡呆或缺血性腦梗死患者在改善認(rèn)知、記憶、行為能力方面獲得明顯的療效。關(guān)于運(yùn)動(dòng)與學(xué)習(xí)記憶的研究，過去由于受實(shí)驗(yàn)方法和檢測(cè)手段的限制，只是在腦神經(jīng)生化標(biāo)志物及其他行為等無創(chuàng)性指標(biāo)方面較多。20 世紀(jì)后期，隨著動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的開展以及腦分子生物學(xué)、生物化學(xué)、多種迷宮方法的應(yīng)用，運(yùn)動(dòng)與學(xué)習(xí)記憶的研究進(jìn)入了一個(gè)嶄新的階段。

1 運(yùn)動(dòng)影響學(xué)習(xí)與記憶研究中的動(dòng)物模型

建立理想的學(xué)習(xí)記憶實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，是開展運(yùn)動(dòng)與學(xué)習(xí)記憶研究工作的基礎(chǔ)。動(dòng)物模型的制備應(yīng)盡量模擬臨床致病因素，以期在發(fā)病機(jī)理、運(yùn)動(dòng)干預(yù)等方面獲得科學(xué)的數(shù)據(jù)。

1.1 老年癡呆（AD）模型

理想的AD動(dòng)物模型應(yīng)具有與老年性癡呆相似的基本特征：一、模型動(dòng)物具有AD的主要神經(jīng)病理學(xué)特征老年斑（SP）和神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFT）；二、出現(xiàn)AD的重要病理變化如大腦神經(jīng)元死亡、突觸丟失和反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生等；三、行為學(xué)上出現(xiàn)認(rèn)知和記憶功能障礙。

AD動(dòng)物模型的研究經(jīng)過幾十年的努力取得了很大進(jìn)展,目前大致可概括為：一、自然衰老模型：SAMPs鼠由日本京都大學(xué)竹田俊男教授開發(fā)成功，主要以學(xué)習(xí)記憶功能增齡性加速衰退，**神經(jīng)系統(tǒng)如皮質(zhì)、海馬等部位發(fā)生病理改變?yōu)橹?，是一種比較理想的研究腦老化和癡呆的模型。二、損害模型：Nelson等將D—半乳糖注入大鼠側(cè)腦室，6周后**組化分析可見NFT樣磷酸化和Aβ淀粉樣沉積斑塊，引起記憶嚴(yán)重缺失。H等利用小鼠腦室內(nèi)注射AlCl3、長(zhǎng)期腹腔內(nèi)連續(xù)注射或口服鋁溶液獲得NFT病理改變的動(dòng)物模型等等。三、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型：通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)將AD的APP變異基因植入鼠，其腦能產(chǎn)生β淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)炎性老年斑、突觸減少、星形細(xì)胞和小膠質(zhì)增生、神經(jīng)元退化及神經(jīng)元程序性壞死等AD癥狀。

但每一種模型都只是在一定程度或某些方面模擬了AD的癥狀和病理改變，它們各有優(yōu)勢(shì)和不足，應(yīng)根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇合適的模型?？傮w趨勢(shì)從單因素的損傷模型到復(fù)合損傷模型，從單轉(zhuǎn)基因模型到雙轉(zhuǎn)甚至三轉(zhuǎn)基因模型，但仍存在諸多問題，如造價(jià)昂貴等，目前國(guó)內(nèi)多數(shù)實(shí)驗(yàn)室都選擇代價(jià)較少的復(fù)合損傷AD動(dòng)物模型。隨著對(duì)AD發(fā)病的細(xì)胞分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入,新的更完善的動(dòng)物模型將會(huì)出現(xiàn)， 進(jìn)一步促進(jìn)對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的了解和推動(dòng)防治研究的進(jìn)步。運(yùn)動(dòng)影響學(xué)習(xí)與記憶能力動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究進(jìn)展

1.2 血管型癡呆（VD)模型

VD*主要的致病因素是腦血管缺血，其動(dòng)物模型的制作有血管阻斷法、栓塞法、大腦中動(dòng)脈梗死法、光化學(xué)法、去大腦皮層法、腦血管定位阻斷法以及自發(fā)VD模型等，如：國(guó)內(nèi)常通過光化學(xué)法誘導(dǎo)的雙側(cè)海馬梗死模型觀察大鼠雙側(cè)海馬梗死后訓(xùn)練對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的影響。國(guó)外是參照小泉線栓法制成右側(cè)大腦動(dòng)脈缺血梗死模型大鼠，表現(xiàn)為提尾時(shí)左側(cè)前肢內(nèi)收屈曲，同側(cè)Horner氏征，爬行時(shí)向左劃圈，站立時(shí)左側(cè)傾倒。VD是一種多因素**，其發(fā)**展是多種致病因素、多個(gè)病理環(huán)節(jié)相互作用和累積的結(jié)果。而目前VD動(dòng)物模型的制備都是從模擬人類VD發(fā)病的某一側(cè)面來完成的，與臨床實(shí)際還有一定的偏差。

1.3 基因（GD）模型

Shimizu等利用第3代基因敲除技術(shù)培育成海馬CA1區(qū)特定的NR1基因敲除小鼠來研究NMDAR在記憶鞏固階段的作用,NR1基因敲除后, CA1區(qū)NMDAR興奮性突觸后電位消失,無LTP的產(chǎn)生,并且在隱藏平臺(tái)水迷宮試驗(yàn)中逃跑潛伏期明顯延長(zhǎng),說明海馬CA1區(qū)空間學(xué)習(xí)記憶需要NMDAR的參與[5]。Tang等利用轉(zhuǎn)基因技術(shù),使NR2B 在轉(zhuǎn)基因小鼠的前腦過度表達(dá),發(fā)現(xiàn)NMDAR通道開放時(shí)間延長(zhǎng),活性增強(qiáng),這些轉(zhuǎn)基因小鼠在多種行為測(cè)試中表現(xiàn)出更好的學(xué)習(xí)和記憶能力[6]。

2 運(yùn)動(dòng)與學(xué)習(xí)記憶研究中動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)方式

2.1 游泳訓(xùn)練 

游泳是運(yùn)動(dòng)與學(xué)習(xí)記憶實(shí)驗(yàn)中運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的主要手段之一，通常把大鼠或小鼠作為游泳運(yùn)動(dòng)的研究對(duì)象，多采用靜水泳池。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度需要綜合考慮水溫、負(fù)重、時(shí)間等影響因素。

2.2 跑臺(tái)/跑輪運(yùn)動(dòng)

段氏動(dòng)物跑臺(tái)主要是根據(jù)大鼠或小鼠跑步運(yùn)動(dòng)而設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)裝置，目前應(yīng)用較多，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可通過調(diào)整跑的時(shí)間、跑速和跑臺(tái)坡度來準(zhǔn)確控制，屬于被動(dòng)運(yùn)動(dòng)。而跑輪是指動(dòng)物在籠子中自主進(jìn)行蹬爬，為主動(dòng)運(yùn)動(dòng)。

2.3 滾筒式網(wǎng)狀訓(xùn)練

滾筒式網(wǎng)狀訓(xùn)練器為長(zhǎng)100cm,直徑60cm的圓形網(wǎng)狀儀器,中間分為4個(gè)格,可同時(shí)訓(xùn)練4只鼠,底座有一固定架,一端有一手搖柄,可手搖按5r/min進(jìn)行轉(zhuǎn)動(dòng)訓(xùn)練，該器材可訓(xùn)練大鼠的抓握、旋轉(zhuǎn)、行走等功能。

2.4 平衡木訓(xùn)練

平衡木訓(xùn)練采用長(zhǎng)170cm,寬2cm的方木棒,平放在距地面7 cm處,作為一個(gè)平衡木讓鼠在其上行走,主要評(píng)估及訓(xùn)練平衡功能。

2.5 網(wǎng)屏訓(xùn)練

網(wǎng)屏為50cm ×40cm網(wǎng)帶,網(wǎng)眼為1cm ×1cm,網(wǎng)板的左右和上方都用25cm高的木板邊框,網(wǎng)屏距地面高度為80cm,先將網(wǎng)屏水平放置,將老鼠放在其上,然后緩緩地將其一端抬高,在2 s內(nèi)將此屏變成垂直位,保持5s,觀察大白鼠是否會(huì)從網(wǎng)屏上掉下來或用前爪握住網(wǎng)屏,從而客觀地評(píng)價(jià)前爪抓握能力及肌力情況。

2.6轉(zhuǎn)棒訓(xùn)練

轉(zhuǎn)棒疲勞儀訓(xùn)練取長(zhǎng)150 cm,直徑415cm的木棒一根,其中點(diǎn)固定在3r/min的轉(zhuǎn)動(dòng)器上,分別向左右交替轉(zhuǎn)動(dòng)，可評(píng)估及訓(xùn)練動(dòng)態(tài)的平衡功能。

3 運(yùn)動(dòng)影響學(xué)與記憶研究中行為學(xué)指標(biāo)測(cè)定方法

3.1 迷宮

迷宮在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心理學(xué)形成及發(fā)展中的作用至關(guān)重要，從19世紀(jì)末20世紀(jì)初開始，迷宮已經(jīng)成為心理學(xué)家測(cè)試動(dòng)物能力常用的儀器。迷宮任務(wù)對(duì)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試特別適用，因?yàn)閮x器本身可以告知?jiǎng)游镄枰鼈冏龅氖鞘裁矗愃朴谌祟悓?shí)驗(yàn)的指示語）[7]。目前在學(xué)習(xí)記憶研究中*常用的有Morris水迷宮、Y迷宮、T迷宮以及4臂以上的放射臂迷宮等，涉及的被試動(dòng)物主要是鼠。在迷宮實(shí)驗(yàn)中通常采用的指標(biāo)為：被試達(dá)到某一指定標(biāo)準(zhǔn)前所需要的學(xué)習(xí)次數(shù)；每輪實(shí)驗(yàn)的錯(cuò)誤次數(shù)和產(chǎn)生的位置；每輪實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間以及實(shí)驗(yàn)中的行為表現(xiàn)。國(guó)內(nèi)研究中應(yīng)用*多的迷宮方法是Morris水迷宮和Y迷宮，作為考察辨別學(xué)習(xí)的工具，檢驗(yàn)動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶特點(diǎn)及其腦機(jī)制以及運(yùn)動(dòng)對(duì)動(dòng)物學(xué)習(xí)與記憶能力的影響等。

Morris 水迷宮是英國(guó)心理學(xué)家Morris于20世紀(jì)80年代初設(shè)計(jì)和使用的進(jìn)行大鼠空間學(xué)習(xí)記憶研究的裝置，是較理想的測(cè)定動(dòng)物空間學(xué)習(xí)記憶能力的行為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/span>。Morris水迷宮為一圓形水池,直徑200cm,高50cm,水深30cm,水溫控制在22～24℃。池壁標(biāo)明4個(gè)入水點(diǎn),由此將水池分為4個(gè)象限,任選其中一個(gè)象限,正中放置一個(gè)直徑11cm、高29cm的平臺(tái)。包括：一、定位航行實(shí)驗(yàn)：每天將實(shí)驗(yàn)大鼠按東、南、西、北4個(gè)入水點(diǎn)依次放入水池中,同時(shí)記錄其在120s內(nèi)尋找平臺(tái)的時(shí)間。二、空間探索實(shí)驗(yàn)：將平臺(tái)撤走,進(jìn)行大鼠120s內(nèi)穿越原平臺(tái)位置的次數(shù)。運(yùn)動(dòng)影響學(xué)習(xí)與記憶能力動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究進(jìn)展
                         XR-XM101型morris水迷宮

Y迷宮為一個(gè)三等臂式迷宮，每臂頂端設(shè)一信號(hào)燈,信號(hào)燈亮后6s ,此臂即為危險(xiǎn)區(qū),通以36V 交流電,刺激大鼠從所在的亮臂跑到暗臂。訓(xùn)練中始終有一臂為**區(qū),**區(qū)按無規(guī)則的次序變換。如果大鼠在通電后從所在亮臂跑到另一亮臂記為錯(cuò)誤,跑到暗臂則為正確。連續(xù)10 次測(cè)試中有9 次正確即為掌握迷宮結(jié)構(gòu),訓(xùn)練次數(shù)越少表明大鼠學(xué)習(xí)能力越強(qiáng)，以此作為判斷大鼠學(xué)習(xí)分辨能力的指標(biāo) 。

3.2 多功能反應(yīng)箱

實(shí)驗(yàn)方法:將多功能條件反應(yīng)箱平放在60cm高的桌邊,跳板完全懸空,將小鼠尾對(duì)門洞平放在跳板上,小鼠能很快找到門洞并進(jìn)入反應(yīng)箱,這段時(shí)間記為電擊前步入潛伏期，關(guān)閉門洞,并用適宜電壓電擊前爪5～10s。如此反復(fù)3 次,24 h后重復(fù)測(cè)定小鼠在跳板上停留的潛伏期,記為電擊后步入潛伏期,*長(zhǎng)觀察時(shí)間為300 s。凡達(dá)到300 s 仍不進(jìn)入反應(yīng)箱者,均視為記憶保持良好。

3.3 開場(chǎng)行為觀察

開場(chǎng)行為觀察也稱為曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)，運(yùn)動(dòng)前、后將小鼠放入開場(chǎng)環(huán)境中，記錄小鼠1min內(nèi)跑動(dòng)的格數(shù)，3min內(nèi)跑動(dòng)的格數(shù)、后腿站立（包括扶壁站立和自由站立）次數(shù)、理毛次數(shù)、小便次數(shù)、大便粒數(shù)，用來觀察小鼠運(yùn)動(dòng)前后的反應(yīng)。

4 運(yùn)動(dòng)影響學(xué)習(xí)與記憶研究中的評(píng)價(jià)指標(biāo)

在腦功能定位分區(qū)中,海馬是研究動(dòng)物和人類學(xué)習(xí)記憶、情緒、行為功能的經(jīng)典腦區(qū)，而海馬神經(jīng)的突觸可塑性則直接影響學(xué)習(xí)記憶功能。在腦科學(xué)的研究中，長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng) (LTP)效應(yīng)被認(rèn)為是神經(jīng)突觸可塑性和突觸傳遞的一種表現(xiàn)形式 ，是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。因此凡是能影響海馬和LTP的指標(biāo)均可以反映學(xué)習(xí)記憶能力。運(yùn)動(dòng)影響學(xué)習(xí)與記憶能力動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究進(jìn)展

4.1 與LTP間接相關(guān)的物質(zhì)

4.1.1 細(xì)胞凋亡

學(xué)習(xí)與記憶是大腦主要的**神經(jīng)功能之一,是由不同而又緊密聯(lián)系的神經(jīng)元共同作用的結(jié)果。因此,保持神經(jīng)元的健康和腦細(xì)胞的可塑性是學(xué)習(xí)和記憶的先決條件。已有研究報(bào)道,大鼠認(rèn)知功能受損可能與海馬神經(jīng)元的凋亡有關(guān),腦細(xì)胞過早凋亡可引發(fā)腦萎縮、老年癡呆、帕金森氏癥等腦病,從而影響學(xué)習(xí)、記憶能力。Bcl-2、Bax是有關(guān)細(xì)胞凋亡的重要調(diào)控基因,Bcl-2又稱為“生存基因”,表達(dá)水平與細(xì)胞壽命呈正相關(guān)。而Bax為促凋亡基因,可使細(xì)胞器釋放出某些分子,引起半胱氨酸蛋白酶的活化,并拮抗Bcl-2的保護(hù)效應(yīng)而使細(xì)胞趨于凋亡,或者通過啟動(dòng)線粒體通透性轉(zhuǎn)變的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。**（2008）實(shí)驗(yàn)表明長(zhǎng)期有規(guī)律的游泳運(yùn)動(dòng)可促使大鼠Bcl-2的表達(dá)增多, Bax的表達(dá)減少,抑制海馬細(xì)胞發(fā)生過早凋亡現(xiàn)象。

 4.1.2 抗氧化物質(zhì)

自由基具有強(qiáng)氧化性，可在體內(nèi)氧化損傷許多器官和組織，進(jìn)而引起慢性**及衰老效應(yīng)。還可與細(xì)胞膜雙層結(jié)構(gòu)中的不飽和脂肪酸反應(yīng)產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)，后者經(jīng)過分解生成丙二醛，丙二醛易與蛋白質(zhì)或脂類聚合交聯(lián)作用形成脂褐素，因其不易被溶酶體消化,隨增齡而積累,所以被認(rèn)為是細(xì)胞衰老的基本特征。大腦中脂褐素主要積聚在大腦皮層和海馬部位，學(xué)習(xí)記憶能力與大腦中脂褐素的含量呈負(fù)相關(guān)。金花等(1995)報(bào)道運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練使大鼠大腦皮層的脂褐素下降，其機(jī)制可能是適量的訓(xùn)練通過降低脂質(zhì)過氧化水平,減弱丙二醛交聯(lián)作用,從而減少脂褐素的生成,減慢在細(xì)胞中的積累,延緩老化過程。機(jī)體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)對(duì)減輕自由基增加而引起組織損傷也有重要作用，其中一種重要的抗氧化酶是超氧化物歧化酶（SOD）,它能催化生物氧化產(chǎn)生的O2- 轉(zhuǎn)化為H2O2 和O2+ ,以防止對(duì)細(xì)胞的損傷，Jenkins(1993年)報(bào)道有氧運(yùn)動(dòng)可提高SOD 活性?？寡趸到y(tǒng)中還有一種重要的抗氧化劑,還原型谷胱甘肽(GSH)，Kretzchmar(1990 年)報(bào)道訓(xùn)練有素的長(zhǎng)跑運(yùn)動(dòng)員血漿中GSH 濃度較一般人。這些均說明適度運(yùn)動(dòng)可增加腦組織抗氧化及抗衰老能力。

4.1.3 突觸可塑性

突觸可塑性包括突觸傳遞可塑性、發(fā)育可塑性和形態(tài)的可塑性。大腦皮層和海馬是學(xué)習(xí)記憶功能相關(guān)腦區(qū)，衰老時(shí)該區(qū)域突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)和數(shù)量發(fā)生變化，包括突觸密度減少、突觸界面曲率降低、間隙寬度加大、突觸后致密物質(zhì)變薄、突觸膜的流動(dòng)性降低以及突觸素含量減少等，均與學(xué)習(xí)記憶功能障礙密切相關(guān) 。突觸可塑性的變化還可能是阿爾茨海默病神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。任珊珊等（2010年）實(shí)驗(yàn)研究表明9周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可逆轉(zhuǎn)衰老小鼠突觸數(shù)量衰減和突觸膜流動(dòng)性下降，說明適量運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)衰老化過程中大腦認(rèn)知功能區(qū)突觸的可塑性代償，延緩老年癡呆的發(fā)生。運(yùn)動(dòng)影響學(xué)習(xí)與記憶能力動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究進(jìn)展

4.1.4 腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)

卡爾森于1958年首先報(bào)道了腦內(nèi)多巴胺（DA）的存在，并闡明了DA的信號(hào)傳遞功能以及它在人類控制運(yùn)動(dòng)中的作用；格林加德發(fā)現(xiàn)了多巴胺和其它相似遞質(zhì)刺激神經(jīng)細(xì)胞時(shí)的過程；坎德爾在格林加德理論的基礎(chǔ)上，通過海兔的縮鰓反射實(shí)驗(yàn)證實(shí)，記憶功能就是由無數(shù)構(gòu)成神經(jīng)細(xì)胞間接觸點(diǎn)的突觸直接改變引起的，神經(jīng)遞質(zhì)DA通過**信使引起蛋白磷酸化，后者進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)新蛋白質(zhì)合成，從而使生物產(chǎn)生了短期和長(zhǎng)期記憶，由此可見DA與學(xué)習(xí)記憶功能有密切的關(guān)系。徐波等（2004）實(shí)驗(yàn)表明長(zhǎng)期適宜的游泳訓(xùn)練能增強(qiáng)大鼠腦內(nèi)海馬、伏隔核和前額葉皮層中的DA，然后通過神經(jīng)遞質(zhì)的正相調(diào)控作用可提高大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

4.2 與LTP直接相關(guān)的物質(zhì)

4.2.1腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

BDNF是由德國(guó)神經(jīng)生物學(xué)家Barde于1982年首先報(bào)道的，它主要在腦組織合成，廣泛分布于**神經(jīng)系統(tǒng)，其中大腦皮質(zhì)、海馬等部位含量較為豐富，不但對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有營(yíng)養(yǎng)作用，還與突觸功能和可塑性的調(diào)控有關(guān)。BDNF作用的主要受體是TrkB（trosine kinase B），通過配體受體結(jié)合，誘導(dǎo)神經(jīng)元胞體上的Trk酪氨酸激酶形成二聚體和自磷酸化，從而激活胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮其功能作用。Jovanovic等報(bào)道BDNF能易化與學(xué)習(xí)記憶過程聯(lián)系密切的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放，這是通過BDNF/TrkB/MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)突觸蛋白的磷酸化水平進(jìn)行調(diào)控而實(shí)現(xiàn)的。Xiong等報(bào)道BDNF可調(diào)節(jié)**神經(jīng)系統(tǒng)NO的合成，有助于NO所介導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶過程。Lin的研究顯示BDNF能磷酸化海馬CA1區(qū)突觸后NMDA受體的NR1和NR2，產(chǎn)生LTP，提高學(xué)習(xí)與記憶功能。Neeper等的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一周的自愿轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)即可顯著增加大鼠海馬和新皮層BDNFmRNA的水平，進(jìn)而通過介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)學(xué)習(xí)記憶起促進(jìn)作用。

4.2.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子—1

lGF—1是Sallmon和Daugha—day于1957年首先報(bào)道的。IGF-1及其受體廣泛存在于腦中，特別是海馬組織，能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和增值，減少局部缺氧缺血造成的腦神經(jīng)元損傷，刺激膠質(zhì)細(xì)胞分化，刺激DNA合成和軸突生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)海馬乙酰膽堿的釋放，調(diào)節(jié)海馬突觸的可塑性，并有抗凋亡作用。另外，IGF-1與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性**的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，如阿爾茨海默病。在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)下，海馬內(nèi)IGF-1水平升高，海馬內(nèi)的IGF—l和BDNF通過其受體激活p-CAMKlI和p-MAPK II信號(hào)級(jí)聯(lián)，進(jìn)而增加突觸素一1，突觸素一1又可以促進(jìn)Glu釋放，增強(qiáng)突觸間的信息傳遞，使長(zhǎng)時(shí)程記憶增強(qiáng)，故運(yùn)動(dòng)促進(jìn)IGF-1的表達(dá)可能是運(yùn)動(dòng)促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制之一。

4.2.3 MAPK/ERK

MAPK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是多種細(xì)胞外信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞內(nèi)的重要傳遞者，絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨/蘇氨酸蛋白激酶，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（EPK），是MAPK家族中的重要成員。ERK被激活后發(fā)生核轉(zhuǎn)位可直接激活轉(zhuǎn)錄因子Elk—1，啟動(dòng)即早基因的轉(zhuǎn)錄；ERK也可通過激活核糖體S6激酶（Rsk）來激活轉(zhuǎn)錄因子cAMP效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB), 長(zhǎng)期記憶的形成需要啟動(dòng)基因的表達(dá)。同時(shí)在海馬CA1區(qū)活化的ERK可使組蛋白H3的乙?；黾?，組蛋白是染色質(zhì)的主要組成成分，而DNA被緊密地包裹在染色質(zhì)中，從而有助于基因的表達(dá)。Shen報(bào)道適宜的運(yùn)動(dòng)，使 MAPK / ERK信號(hào)通路磷酸化水平提高，通過誘導(dǎo)BDNF和其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等靶基因的表達(dá)，提高學(xué)習(xí)記憶功能。

 4.2.4 CREB

80年代后期，Montrminy MRL和Yamamoto KK在研究基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)時(shí)，先后通過親和層析的方法，從PEI2細(xì)胞系的核抽提物和大鼠腦組織中，分離純化得到環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB），其作為一種核轉(zhuǎn)錄因子，在學(xué)習(xí)記憶中有著重要作用，長(zhǎng)期記憶的形成不但需要新蛋白質(zhì)合成，而且也需要新基因的轉(zhuǎn)錄，來自對(duì)海兔、果蠅、小鼠以及大鼠的大量研究表明，磷酸化后的CREB是海馬區(qū)基因轉(zhuǎn)錄的開關(guān)，它引發(fā)的基因表達(dá)可加強(qiáng)海馬區(qū)長(zhǎng)時(shí)程記憶的形成。AndersonBJ研究表明經(jīng)過對(duì)大鼠7周的主動(dòng)訓(xùn)練，可以引起**神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)cAMP、Ca2+等**信使增加，使CREB參與記憶的形成。從細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的角度來看，不同通路在*后共同作用于CREB，通過影響CREB的磷酸化來激活c—fos、BDNF等多種與記憶有關(guān)的靶基因轉(zhuǎn)錄，*終導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力的提高。

4.2.5 GLU/NMDA

谷氨酸是**神經(jīng)系統(tǒng)*主要的興奮性遞質(zhì)，通過激活谷氨酸受體介導(dǎo)快速的興奮性突觸傳遞，與學(xué)習(xí)記憶過程有密切關(guān)系。其中谷氨酸離子型受體NMDA(N—甲基—D—天門冬氨酸)是非常重要的突觸后成分，不僅可誘導(dǎo)出興奮依賴性的突觸可塑性，而且在細(xì)胞間的信息傳導(dǎo)中也發(fā)揮著重要作用。LTP的形成和維持都需要NMDA受體的參與，因此NMDA受體被認(rèn)為是突觸可塑性及皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)的主要調(diào)控者，構(gòu)成了**神經(jīng)系統(tǒng)的重要功能和學(xué)習(xí)記憶的分子基礎(chǔ)，其主要由NR1和NR2兩種亞基構(gòu)成。張輝等（2007）報(bào)道適宜的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，如滾筒式網(wǎng)狀訓(xùn)練、平衡木訓(xùn)練等，可以促進(jìn)NR1和NR2表達(dá)，進(jìn)而NMDA密度增加，LTP產(chǎn)生增多，突觸的傳遞效率提高，有利于學(xué)習(xí)記憶能力的增強(qiáng)。運(yùn)動(dòng)影響學(xué)習(xí)與記憶能力動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究進(jìn)展

4.2.6 NO/NOS

海馬NO主要來源于神經(jīng)元的NOS（一氧化氮合酶），現(xiàn)已明確NO作為逆行遞質(zhì)參與LTP的形成，其機(jī)制是：突觸后NMDA受體及非NMDA受體激活，Ca2+內(nèi)流，與鈣調(diào)蛋白一起活化NOS，催化產(chǎn)生NO；NO可自由而迅速地透過細(xì)胞膜，進(jìn)入突觸前成份，激活可溶型鳥苷酸環(huán)化酶(sGc)，并使sGC活化后引起細(xì)胞內(nèi)cGMP水平升高，進(jìn)一步促進(jìn)谷氨酸合成及遞質(zhì)釋放；谷氨酸再作用于突觸后NMDA及非NMDA受體而實(shí)現(xiàn)對(duì)LTP的誘導(dǎo)。孫國(guó)欣等（2006）報(bào)道中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以使大鼠海馬CA1區(qū)NOS及其亞型表達(dá)升高，NO生成量增多，從而改善了學(xué)習(xí)記憶能力。而劉鴻宇等（2006）報(bào)道大強(qiáng)度訓(xùn)練刺激海馬N0/N 0S過度表達(dá)，過量的NO在**神經(jīng)系統(tǒng)中又有毒性作用,影響學(xué)習(xí)記憶。

4.2.7 C-FOS

c—fos和c—jun屬于即早刻基因家族，與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)。當(dāng)其被快速誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄時(shí)，胞漿中的mRNA數(shù)量迅速增加，翻譯出的Fos和Jun進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并形成異源二聚體Fos—Jun復(fù)合物，該復(fù)合物結(jié)合到靶基因的調(diào)節(jié)區(qū),成為TPA反應(yīng)元件(TRE)的7bp增強(qiáng)子單元，從而進(jìn)一步影響靶基因的表達(dá)。已發(fā)現(xiàn)許多與記憶密切相關(guān)的基因，如膠原酶、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和珠蛋白啟動(dòng)子中都有TRE區(qū)，Fos—Jun復(fù)合物即可結(jié)合到這些基因的TRE區(qū)，誘導(dǎo)其表達(dá)，因而，c—fos基因通過影響轉(zhuǎn)錄和翻譯控制進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶功能。楊毅飛等（2005）報(bào)道長(zhǎng)期適宜的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以引起**神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)cAMP、ca2+等**信使適量增加，從而誘導(dǎo)c—fos基因表達(dá)，控制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而合成新的蛋白質(zhì)，因此，有利于大腦的記憶功能，這將為運(yùn)動(dòng)促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶在分子水平上提供一個(gè)有力的證據(jù)。

4.2.8 CaM/CaMK

長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)LTP是以突觸后致密結(jié)構(gòu)(PSD)為基礎(chǔ)的，Ca2+／CaM依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)是一種鈣依賴性蛋白激酶，約占PSD蛋白總量的30％一50％，在突觸部位起記憶的分子開關(guān)作用。CaMKⅡ自身磷酸化后變成不依賴Ca2+的活化狀態(tài)，活化的CaMKⅡ對(duì)學(xué)習(xí)記憶有以下作用：
（1）活化的CaMKⅡ移向谷氨酸受體，對(duì)受體進(jìn)行磷酸化，從而進(jìn)一步活化谷氨酸受體。
（2）活化的CaMKⅡ磷酸化離子通道，從而改變神經(jīng)元的興奮性。
（3）活化的CaMKⅡ磷酸化中間纖維，改變了神經(jīng)元的形態(tài)、突觸的數(shù)量及結(jié)構(gòu)。孫臣友等報(bào)道游泳訓(xùn)練使位于NMDA受體通道內(nèi)阻止ca2+內(nèi)流的Mg2+移開，這樣通道打開，ca2+內(nèi)流，繼而激活ca2+／CaM**信使，Ca2+／CaM激活CaMKⅡ的基因表達(dá)，從而通過CaMKⅡ的自身磷酸化使谷氨酸受體的亞基磷酸化增加，保證了突觸信號(hào)傳遞的有效進(jìn)行，使學(xué)習(xí)記憶能力得到提高。

以上指標(biāo)從不同角度反映運(yùn)動(dòng)引起模型動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶的變化以及程度，但這些指標(biāo)均有局限性，需要綜合多種信息才能準(zhǔn)確判斷。